WIM

Celem badania jest optymalizacja terapii immunosupresyjnej AAV w fazie leczenia indukcyjnego i podtrzymującego w oparciu o schematy leczenia z użyciem rituksimabu, z uwzględnieniem dostosowania dawki leku do wieku chorego i wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Dodatkowym celem jest ocena genetycznych predyspozycji to rozwoju choroby, przebiegu klinicznego i odpowiedzi na leczenie metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) całego egzomu.

Do badania włączono 130 pacjentów z nowo rozpoznanym układowym zapaleniem naczyń z obecnością przeciwciał ANCA (AAV) lub nawrotem, o ciężkim przebiegu klinicznym definiowanym jako aktywność choroby w skali BVAS/WG ≥3 pkt. Innowacyjność zastosowanej terapii polega na unikalnym zastosowaniu skojarzonego leczenia cyklofosfamidem (CYC) i rituksimabem (RTX) w terapii indukcyjnej oraz RTX w terapii podtrzymującej, z jednoczesnym ograniczeniem toksyczności poprzez redukcję dawek, zmniejszenie liczby wlewów, zastosowanie podskórnej formy leku oraz indywidualizację dawkowania u chorych z niewydolnością nerek.

W terapii indukcyjnej podanie dwóch dawek CYC umożliwia ograniczenie działań niepożądanych obserwowanych w klasycznym schemacie obejmującym 10 wlewów (schemat CYCLOPS), przy jednoczesnym zachowaniu korzyści wynikających z szybkiego efektu immunosupresyjnego i przeciwzapalnego. Dodanie RTX zapewnia natomiast długotrwały efekt terapeutyczny, utrzymujący się przez 6–12 miesięcy. W leczeniu podtrzymującym zaplanowano zastosowanie RTX – leku uznawanego za najskuteczniejszy w tym wskazaniu. W jednej grupie przewidziano dożylną postać RTX, natomiast w drugiej – postać podskórną. Podstawą do zastosowania podskórnej formy leku były wyniki badania SABRINA, w którym wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo dożylnej oraz podskórnej postaci RTX w leczeniu chłoniaków złośliwych. Podanie podskórne wiąże się jednocześnie ze znacznym skróceniem czasu aplikacji leku w porównaniu do postaci dożylnej (5–6 minut vs 6–8 godzin).

Zastosowanie proponowanego schematu terapeutycznego zarówno w leczeniu indukcyjnym, jak i podtrzymującym stanowi rozwiązanie unikalne w skali światowej. W dostępnych dotychczas publikacjach nie opisano takiego połączenia strategii terapeutycznych. Wykorzystanie najskuteczniejszych obecnie schematów leczenia w obu etapach terapii może umożliwić wiarygodną ocenę aktualnych możliwości terapeutycznych w AAV. Dodatkowym elementem innowacyjnym opisywanego badania jest modyfikacja dawek RTX u chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek. W oparciu o doniesienia wskazujące, że u pacjentów z AAV i upośledzoną filtracją kłębuszkową częstość powikłań, w tym infekcyjnych, jest istotnie wyższa, zaproponowano redukcję dawki RTX w tej grupie chorych.

Udział w badaniu RemiRit daje pacjentom dostęp do nowoczesnych, starannie monitorowanych schematów leczenia w wyspecjalizowanych ośrodkach referencyjnych, co w przypadku ciężkiego przebiegu AAV ma bezpośrednie przełożenie na przeżycie, zachowanie funkcji narządów, oraz poprawę jakości życia. Korzyści jakościowe obejmują także uproszczenie schematów leczenia, zmniejszenie liczby hospitalizacji i wlewów dożylnych oraz większe bezpieczeństwo terapii.

LECZENIE INDUKCYJNE – KRYTERIA WŁĄCZENIA

1. Wiek ≥ 18 lat;
2. Nowe rozpoznanie lub nawrót (rzut) AAV, spełniające obydwa z następujących kryteriów:
3. Obecność krążących w surowicy autoprzeciwciał MPO-ANCA lub PR3-ANCA;
4. Wysoka aktywność choroby definiowana jako ≥ 3 pkt w skali BVAS/WG.

LECZENIE INDUKCYJNE – KRYTERIA WYŁĄCZENIA

1. Brak zgody pacjenta lub niemożność wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu;
2. Ciąża lub karmienie piersią;
3. Wywiad choroby anty-GBM lub obecność przeciwciał anty-GBM (przeciw błonie podstawnej);
4. „Double-positive disease” z obecnością przeciwciał MPO-ANCA i PR3-ANCA.
5. Aktywna choroba nowotworowa lub wywiad choroby nowotworowej w ostatnich 5 latach:

• Po lub w trakcie leczenia o założeniu paliatywnym niezależnie od kategorii uzyskanej odpowiedzi;
• Po leczeniu o założeniu radykalnym, którym nie uzyskano całkowitej remisji choroby;
• Nowotwór złośliwy górnych lub dolnych dróg moczowych w wywiadzie niezależnie od czasu jego wystąpienia;

6. Zakażenia:

• Aktywne zakażenie wirusowe, bakteryjne, grzybicze lub pasożytnicze o ciężkim przebiegu;
• Aktywna gruźlica;
• Aktywne nieleczone zakażenie wirusem HBV lub HCV;
• Zakażenie wirusem HIV;

7. Ciężka niewydolność narządowa niewynikająca z AAV:

• Ciężka niewydolność serca (klasa IV NYHA) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca;
• Zaawansowana przewlekła niewydolność układu oddechowego;
• Ostre lub przewlekłe uszkodzenie wątroby – definiowane jako stężenie AST lub ALT wyższe niż 2,5-krotność górnej granicy normy;

8. Inne przeciwwskazania do podania cyklofosfamidu lub rytuksymabu:

• Wcześniej podana dawka kumulacyjna cyklofosfamidu przekraczająca 120 mg/kg;
• Leukopenia – definiowana jako WBC poniżej 4000/mm3;
• Wywiad ciężkich reakcji alergicznych na monoklonalne przeciwciała ludzkie lub chimeryczne, lub na białka mysie;
• Ciężki niedobór immunoglobulin – definiowany jako IgG poniżej 400 mg/dl lub IgA poniżej 10 mg/dl.

LECZENIE PODTRZYMUJĄCE – KRYTERIA WŁĄCZENIA

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat;
2. Remisja choroby oceniana w 6 miesiącu od wdrożenia leczenia indukującego:

• Remisja całkowita, definiowana jako aktywność choroby w skali BVAS/WG=0, lub
• Remisja częściowa, definiowana jako aktywność choroby w skali BVAS/WG wynosząca 1-2 pkt i jednocześnie redukcja punktacji w skali BVAS/WG o >50% w stosunku do wyjściowej aktywności choroby;

3. Remisja choroby uzyskana w toku leczenia indukującego w schemacie:

• Standardowym zastosowanym w I części badania, tj. CYCLOPS – 10 pulsów dożylnych cyklofosfamidu w dawce 10-15 mg/kg zależnie od czynności nerek; lub
• Eksperymentalnym zastosowanym w I części badania, tj. CYCLORIT – 2 pulsy dożylne cyklofosfamidu w dawce 10-15 mg/kg i 1,5- 2g rytuksymabu w 2-3 dawkach podzielonych w zależności od czynności nerek; lub

LECZENIE PODTRZYMUJĄCE – KRYTERIA WYŁĄCZENIA

1. Brak zgody pacjenta lub niemożność wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu;
2. Ciąża lub karmienie piersią;
3. Wywiad choroby anty-GBM lub obecność przeciwciał anty-GBM (przeciw błonie podstawnej);
4. „Double-positive disease” z obecnością przeciwciał MPO-ANCA i PR3-ANCA.
5. Zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał ANCA ograniczone do nerek (RLV, ang. renal limited vasculitis);
6. Aktywna choroba nowotworowa lub wywiad choroby nowotworowej w ostatnich 5 latach:

• Po lub w trakcie leczenia o założeniu paliatywnym niezależnie od kategorii uzyskanej odpowiedzi;
• Po leczeniu o założeniu radykalnym, którym nie uzyskano całkowitej remisji choroby;
• Nowotwór złośliwy górnych lub dolnych dróg moczowych w wywiadzie niezależnie od czasu jego wystąpienia;

7. Zakażenia:

• Aktywne zakażenie wirusowe, bakteryjne, grzybicze lub pasożytnicze o ciężkim przebiegu;
• Aktywna gruźlica;
• Aktywne nieleczone zakażenie wirusem HBV lub HCV;
• Zakażenie wirusem HIV;

8. Ciężka niewydolność narządowa niewynikająca z AAV:

• Ciężka niewydolność serca (klasa IV NYHA) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca;
• Zaawansowana przewlekła niewydolność układu oddechowego;
• Ostre lub przewlekłe uszkodzenie wątroby – definiowane jako stężenie AST lub ALT wyższe niż 2,5-krotność górnej granicy normy;

9. Inne przeciwwskazania do podania rytuksymabu:

• Wywiad ciężkich reakcji alergicznych na monoklonalne przeciwciała ludzkie lub chimeryczne, lub na białka mysie;
• Ciężki niedobór immunoglobulin – definiowany jako IgG poniżej 400 mg/dl lub IgA poniżej 10 mg/dl.

Udział w badaniu jest bezpłatny. Nabór uczestników do badania został zakończony.

Badanie jest prowadzone przez poniższe ośrodki:

• Wojskowy Instytut Medyczny – Państwowy Instytut Badawczy, Klinika Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Dializoterapii
• SPZOZ Szpital Uniwersytecki w Krakowie, Oddział Kliniczny Reumatologii, Immunologii i Chorób Wewnętrznych
• SPZOZ Szpital Uniwersytecki w Krakowie, Oddział Kliniczny Nefrologii, Dializoterapii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych
• Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych
• Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. N.Barlickiego